乐鱼科学家破译大麻素受体选择性信号转导机制—新闻—科学网

年夜麻这类拥有药用价值的动物，因此中的活性身分作用在人体内的年夜麻素受体，可以有用医治抑郁、焦急、痛苦悲伤以及癫痫。因为年夜麻存于包孕药物耐受、精力活性等严峻的副作用拦阻了年夜麻的临床药用。怎样让年夜麻于阐扬医治作用的同时削弱以至规避其副作用，成了亟待解决的科学难题。

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年夜麻。（图片来历：pexels.com）

近日，浙江年夜学医学院李晓明传授课题组结合张岩传授课题组科研攻关，乐成从原子分辩率程度剖析了年夜麻素受体CB1以及β-arrestin1旌旗灯号转导复合物的邃密三维布局，联合细胞程度功效阐发发明了年夜麻素受体CB1介导β-arrestin旌旗灯号的要害布局决议要素，阐了然年夜麻素受体CB1孕育发生下流特定旌旗灯号谱图的机制，为鞭策开发邃密调控年夜麻素受体CB1功效旌旗灯号的合成年夜麻素奠基了根蒂根基，无望于保留年夜麻医治效果的同时规避其副作用。结果论文在12月15日揭晓于《细胞》上。

年夜麻素受体CB1于偶联Gi状况以及偶联β-arrestin1状况的比力。（课题组供图）

触发年夜麻素受体CB1下流差别旌旗灯号通路的“开关”毕竟是甚么？

李晓明团队以及张岩团队互助，不停优化样品制备以及计较要领，得到了3.1 ?的年夜麻素受体CB1以及下流旌旗灯号份子β-arrestin1的冷冻电镜复合物布局。这也是于当前为数未几的“GPCR-arrestin快照”中分辩率最高的一个布局。

由此科研职员不只清楚正确地揭示了于β-arrestin1联合状况下非凡的CB1配体联合特性，还提供了年夜麻素受体CB1于Gi卵白联合状况以及β-arrestin1联合状况下的切确空间差异信息，从而“看清晰”上游来的信息为何于年夜麻素受体CB1中，会有所偏好地选择此中的一条门路走下去。

团队经由过程布局阐发以及突变筛选，进一步展现了年夜麻素受体CB1倾向性激活的秘密于在受体中的非凡 “开关”。信息达到受体胞外口袋以后，会经由过程这个“开关”造成各奔前程的“处置惩罚定见”，从而决议受体要走G卵白通路照旧β-arrestin通路。

那末，配体的布局差异是否可能成为研究年夜麻“去毒”要害的冲破口呢？

团队进一步研究展现了年夜麻素受体CB1的配体口袋与下流差别旌旗灯号份子口袋的倾向性旌旗灯号的转导路径。

论文通信作者张岩暗示，假如能拦阻CB1-β-arrestin布局中配体侧链的矫捷动弹，则可设计出G卵白倾向性的合成年夜麻素；假如能帮忙配体插入正构口袋的深处，则可设计出β-arrestin倾向性的合成年夜麻素。

“今朝，医用年夜麻用在神经精力疾病的临床医治由于副作用仍有很长一段路要走”，论文通信作者李晓明说，“可是咱们的研究为高效、精准设计更优的‘钥匙’奠基了夯实的根蒂根基。咱们今朝已经经乐成设计了倾向性的合成年夜麻素，正于开展相干的植物试验研究。”

《细胞》杂志的评审����APP专家以为：“这项研究对于在理解CB1受体配体倾向旌旗灯号通报机制迈出了主要的一步，为发明新奇的倾向性CB1小份子奠基了坚实的根蒂根基，于以CB1为靶点的药物开发中具备主要意思。”

相干论文信息：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.11.017

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